Tras obtener una plaza de funcionario de aduanas en Santander se traslada a Madrid donde, en 1944, contrae matrimonio con Isabel Pellicer y realiza sus estudios de Ciencias Económicas que finaliza en 1947 con Premio Extraordinario.
Comienza a trabajar en el Banco Exterior de España, además de dar clases en la universidad. En 1955 se convierte en catedrático de Estructura Económica por la Universidad Complutense de Madrid, puesto que ocupará hasta 1969.
Escribe Un sitio para vivir (teatro). Publica «Realidad económica y análisis estructural y El futuro europeo de España».
Entre 1965 y 1966 decide hacerse profesor visitante en las universidades de Salford y Liverpool. En 1968 es designado Ann Howard Shaw Lecturer en la universidad norteamericana Bryn Mawr College.
A su vuelta a España pide la excedencia en la Universidad Complutense y publica El caballo desnudo, una sátira que le permitirá desahogar sus frustraciones ante la situación del país.
En paralelo a su actividad profesional como economista, publica diversas novelas y tras su jubilación continua dedicado a escribir, consiguiendo grandes éxitos con obras como Octubre, octubre, La sonrisa etrusca, o la La vieja sirena.
Sus éxitos literarios coinciden con la trágica noticia de la muerte de su esposa Isabel Pellicer en 1986.
En 1990 es nombrado miembro de la Real Academia Española donde su heterodoxo discurso de ingreso, «Desde la frontera» tiene mucho que ver con el tema de su obra La vieja sirena, publicada ese mismo año, que es un canto a la vida, al amor y a la tolerancia.
A finales de la década de 1990, se casó con la escritora, poetisa y traductora Olga Lucas Torre.
Brillantemente lúcido, camino de los 95 años, ejerce su humanismo crítico acerca de la decadencia moral y social de Occidente, del neoliberalismo y las brutalidades del capitalismo salvaje.
Sampedro es presidente honorario no ejecutivo de la empresa Sintratel, junto con José Saramago.
En 2008, recibió la Medalla de la Orden de Carlomagno del Principado de Andorra
En abril de 2009 fue investido como Doctor Honoris Causa de la Universidad de Sevilla.
El 22 de julio de 2010 recibió el XXIV Premio Internacional Menéndez Pelayo por sus «múltiples aportaciones al pensamiento humano» desde sus facetas de economista, escritor y profesor.
El Consejo de Ministros de 12 de noviembre de 2010 le otorgó la Orden de las Artes y las Letras de España por «su sobresaliente trayectoria literaria y por su pensamiento comprometido con los problemas de su tiempo». Y en 2011, recibió el Premio Nacional de las Letras Españolas.
Las protestas en España de mayo de 2011 lo han vuelto a poner de actualidad pues un acicate para que surgieran fue la publicación del libro ¡Indignaos! de Stéphane Hessel, cuyo prólogo en español lo escribió José Luis Sampedro.
Dejo aquí algunos de los grandes testimonios de Sampedro:
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